Reparación ADNBRCAInestabilidad genómica

La inestabilidad genómica — acumulación de mutaciones somáticas y daño al ADN — es el primero de los hallmarks del envejecimiento. Las células mantienen integridad genómica vía múltiples sistemas de reparación. El estrógeno los modula en formas que tienen tanto ventajas como vulnerabilidades.

Las vías principales de reparación de ADN

  • Recombinación homóloga (HR) — repara roturas de doble cadena con alta fidelidad. Requiere BRCA1, BRCA2, RAD51.
  • NHEJ (Non-homologous end joining) — repara roturas más rápido pero con errores. Backup.
  • Reparación por escisión de bases (BER) — daño oxidativo.
  • Reparación por escisión de nucleótidos (NER) — daño UV.
  • Mismatch repair (MMR) — errores de replicación.

Cómo modula el estrógeno la reparación

  • Aumenta expresión de BRCA1 en tejido mamario.
  • Modula γ-H2AX (marca de roturas de doble cadena) — efecto bidireccional según contexto.
  • Reduce daño oxidativo basal vía función mitocondrial mejorada.
  • Mantiene actividad de PARP-1 estable.
  • En cerebro: protege neuronas de daño isquémico al activar vías de reparación.

La paradoja BRCA

Mutaciones de BRCA1/BRCA2 son las causas hereditarias más frecuentes de cáncer de mama y ovario. La paradoja: el estrógeno induce proliferación mamaria (necesita BRCA para reparar daño replicativo), pero si BRCA está mutado, la célula mamaria estimulada por estrógeno acumula daño no reparado → cáncer.

  • BRCA1 mutado: ~70% riesgo de cáncer de mama de por vida.
  • BRCA2 mutado: ~45% riesgo.
  • La salpingo-ooforectomía profiláctica reduce drásticamente este riesgo.
  • Inhibidores de PARP (olaparib) explotan la "letalidad sintética" en BRCA mutado.
Estrógeno + BRCA funcional = reparación robusta. Estrógeno + BRCA mutado = acumulación de daño + proliferación = cáncer. La ginecología oncológica vive en esa intersección.

Implicaciones para THS

  • Para mujeres con BRCA mutado tras salpingo-ooforectomía profiláctica, varios estudios prospectivos muestran que la THS hasta los 50 NO aumenta el riesgo de cáncer de mama por encima del basal (Rebbeck 2005, otros).
  • Para mujeres con útero intacto y BRCA, la decisión es individual con genetista y oncólogo.
  • Para mujeres sin riesgo genético, el efecto de la THS sobre cáncer mamario está dominado por la progestina usada (medroxiprogesterona vs progesterona micronizada).

Sin estrógeno (postmenopausia, ooforectomía temprana)

  • Aumento de daño oxidativo basal.
  • Reducción de eficiencia de algunas vías de reparación.
  • Acumulación más rápida de mutaciones somáticas — uno de los mecanismos del envejecimiento acelerado postooforectomía.

Conexión con senescencia

El daño al ADN no reparado eficientemente activa p53 → p21 → arresto del ciclo → senescencia. Por eso la pérdida de eficiencia reparadora con la edad contribuye a la acumulación de células senescentes. El estrógeno mantiene la reparación robusta en mujeres premenopáusicas — y la caída posmenopausia abre la puerta a senescencia acelerada.

Fuentes

  1. [1]Caldon CE. Estrogen signaling and the DNA damage response. Front Oncol, 2014. · pubmed →
  2. [2]Rebbeck TR et al. Effect of short-term hormone replacement therapy on breast cancer risk reduction after BSO. JCO, 2005. · pubmed →
  3. [3]Williamson EA, Hromas R. Estrogen receptor signaling regulates DNA repair. 2018. · pubmed →