El Women's Health Initiative fue el ensayo de prevención más grande jamás hecho en mujeres postmenopáusicas: 161.808 participantes inscritas, un brazo observacional y dos brazos randomizados (estrógeno+progestina, y estrógeno solo en histerectomizadas). El brazo combinado se paró prematuramente en 2002 con la conclusión oficial: aumentaba cáncer de mama, eventos cardiovasculares, ictus y embolismo pulmonar.
El problema #1: la edad de las participantes
- Edad media al inicio: 63 años.
- Solo 10% de participantes tenían entre 50-54 años (la población que típicamente recibe THS en práctica clínica).
- Más del 30% tenían >70 años — décadas fuera de la "ventana de oportunidad".
El WHI fue diseñado para testar THS como prevención primaria de enfermedad cardiovascular y osteoporosis en mujeres mayores, no como terapia para síntomas menopáusicos en mujeres recién menopáusicas. Esos son dos preguntas clínicas muy diferentes — pero se interpretaron como si fueran la misma.
El problema #2: la formulación
- Estrógeno equino conjugado (CEE) 0.625 mg/día oral.
- Medroxiprogesterona acetato (MPA) 2.5 mg/día — una progestina sintética con perfil distinto a progesterona micronizada.
- Estradiol bioidéntico transdérmico no se testó.
Reanálisis posteriores y datos europeos sugieren que el riesgo trombótico está primariamente vinculado a estrógeno oral (primer paso hepático), no transdérmico. Y el riesgo de cáncer de mama parece más asociado a MPA que a progesterona micronizada.
El problema #3: la presentación de los datos
El número absoluto de eventos adicionales era muy pequeño. Por cada 10.000 mujeres-año:
- +7 eventos coronarios.
- +8 ictus.
- +8 embolismos pulmonares.
- +8 cánceres de mama.
- −6 cánceres colorrectales (beneficio).
- −5 fracturas de cadera (beneficio).
En términos absolutos, alrededor de 0.1% de incremento de eventos por año en una población mayor. Pero la prensa amplificó los riesgos relativos.
El brazo estrógeno-solo (sin progestina)
En mujeres histerectomizadas que recibieron CEE solo, los datos a 13 años de seguimiento mostraron reducción de cáncer de mama y mortalidad por cáncer de mama. Este dato, publicado años después del bombazo mediático de 2002, casi nunca se reportó en titulares.
Los reanálisis cronológicos
Re-analizando WHI por estratos de edad y tiempo desde menopausia:
- Mujeres 50-59 años al inicio de THS combinada: tendencia a reducción de mortalidad de cualquier causa.
- Mujeres >70 años al inicio: aumento de eventos CV agudos.
- El efecto sobre densidad ósea y fracturas: claro beneficio en todos los estratos.
Lo que cambió después
- KEEPS (2014) — estudio mecanístico en mujeres recién menopáusicas. Sin daño CV, beneficios subclínicos.
- ELITE (2016) — confirmó ventana de oportunidad. Detalle →
- Miller VM et al. 2020 — sub-estudio KEEPS de senescencia. Detalle →
- Sociedades médicas (NAMS, IMS, BMS) han revisado guías hacia recomendación más matizada.
El coste cultural
Estimaciones publicadas (Sarrel et al. 2013, AJPH): la suspensión generalizada de THS tras el WHI en mujeres histerectomizadas causó decenas de miles de muertes prematuras evitables entre 2002 y 2011, principalmente por enfermedad coronaria y osteoporosis. Es uno de los daños colaterales más documentados de mala interpretación de evidencia clínica.
Fuentes
- [1]Writing Group for the WHI Investigators. Risks and Benefits of Estrogen Plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women. JAMA, 2002. · pubmed →
- [2]Manson JE et al. Menopausal Hormone Therapy and Long-term All-Cause and Cause-Specific Mortality. JAMA, 2017. · pubmed →
- [3]Sarrel PM et al. The mortality toll of estrogen avoidance. AJPH, 2013. · pubmed →