mTORAMPKIGF-1Sirtuinas
Los cuatro sensores
1. Eje insulina / IGF-1
- Detecta abundancia de glucosa y aminoácidos.
- Activa crecimiento, almacenamiento, proliferación.
- Hiperactivación crónica → resistencia, aceleración del envejecimiento.
- Cynthia Kenyon demostró: bajar IGF-1 en C. elegans duplica vida.
2. mTOR (mechanistic target of rapamycin)
- Activa síntesis proteica anabólica.
- Inhibe autofagia.
- Inhibición → restricción calórica mimética.
- Diana de rapamicina. →
3. AMPK
- Sensor de baja energía (ratio AMP/ATP alto).
- Activación promueve catabolismo, autofagia, oxidación de ácidos grasos.
- Diana de metformina y berberina.
4. Sirtuinas
- Desacetilasas dependientes de NAD+.
- Activadas por baja energía y ayuno.
- Promueven longevidad, anti-senescencia, función mitocondrial.
El balance fundamental
- Pro-crecimiento: insulina/IGF-1 ↑ + mTOR ↑.
- Pro-mantenimiento: AMPK ↑ + sirtuinas ↑.
- La mayoría de intervenciones de longevidad cambian este balance hacia mantenimiento.
Cuanto más tiempo pasas en modo crecimiento, más rápido envejeces. Cuanto más tiempo en modo mantenimiento, mejor te conservas.
Intervenciones validadas
- Restricción calórica — la intervención con más evidencia preclínica.
- Ayuno intermitente.
- Restricción proteica moderada (especialmente metionina).
- Ejercicio — activa AMPK aguda y crónicamente.
- Metformina — vía AMPK.
- Rapamicina pulsátil — inhibe mTORC1.
- Berberina — "metformina natural".
- NAD+ precursores — soporte de sirtuinas.
Diferencias femeninas
- Estrógeno modula sensibilidad a insulina (mejora) y respuesta a mTOR.
- Caída de estrógeno → aumento abdominal + resistencia insulínica perimenopáusica.
- Rapamicina extiende vida más en hembras de ratón que en machos (ITP).
- Mujeres tienen mayor sensibilidad a restricción proteica en términos de masa magra — precaución dietética en >50 años.