PILAR 02SASPInflammagingIL-6TNF-α

El SASP — senescence-associated secretory phenotype — es lo que transforma a una célula senescente de una curiosidad biológica en un agente patógeno. Una célula senescente sin SASP sería relativamente inofensiva. Una célula senescente con SASP activo es un altavoz inflamatorio en bucle.

El catálogo del SASP

Lo que las células senescentes secretan al medio extracelular:

  • Citoquinas pro-inflamatorias: IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α — la firma del inflammaging.
  • Quimiocinas: CCL2 (MCP-1), CCL20, CXCL1, CXCL10 — atraen células inmunes que terminan generando más senescencia paracrina.
  • Factores de crecimiento: VEGF, HGF, FGF2 — pueden alimentar tumores cercanos.
  • Proteasas: MMP-1, MMP-3, MMP-9 — degradan colágeno y matriz extracelular. Implicadas en envejecimiento de piel y articulaciones.
  • Lípidos bioactivos: PGE2, otros eicosanoides.
  • Vesículas extracelulares: exosomas con micro-RNAs que transmiten senescencia a células sanas.
El SASP no es un efecto secundario. Es el mecanismo principal por el que el envejecimiento se contagia entre células.

Senescencia paracrina: el efecto contagio

Una célula senescente induce senescencia en sus vecinas vía IL-6 y TGF-β secretados. En la práctica esto significa que una vez establecido un nicho senescente, la carga crece exponencialmente. Por eso los senolíticos en pulsos intermitentes funcionan mecánicamente — eliminar la fuente original frena el contagio.

¿Cómo se controla el SASP molecularmente?

  • NF-κB — el factor de transcripción central que orquesta la mayoría del SASP.
  • p38 MAPK — quinasa de estrés que activa NF-κB.
  • mTORC1 — promueve traducción de IL-6 y otros componentes SASP. Por eso la rapamicina lo silencia.
  • GATA4 — factor de transcripción específico para SASP que escapa al control normal de autofagia.
  • cGAS-STING — vía de ADN citosólico que activa interferón tipo I, componente importante del SASP.

Senomórficos: silenciar sin matar

La estrategia alternativa a los senolíticos. Compuestos que bajan la actividad SASP sin inducir apoptosis:

  • Rapamicina — inhibidor de mTOR; el senomórfico más estudiado.
  • Metformina — activa AMPK, inhibe mTOR indirectamente, reduce IL-6 y TNF-α.
  • Ruxolitinib y otros inhibidores JAK — bloquean señalización IL-6/JAK/STAT.
  • Apigenina, kaempferol — flavonoides con actividad anti-SASP in vitro.

Mira a Luis Barbeito explicarlo

Fuentes

  1. [1]Coppé et al. The senescence-associated secretory phenotype. Annu Rev Pathol, 2010. · pubmed →
  2. [2]Acosta et al. A complex secretory program orchestrated by the inflammasome. Nat Cell Biol, 2013. · pubmed →
  3. [3]Birch & Gil. Senescence and the SASP: many therapeutic avenues. Genes Dev, 2020. · pubmed →