InestabilidadMutacionesReparación ADN

La biología base

  • Cada célula somática acumula ~1-10 mutaciones por división.
  • El cuerpo repara la mayoría — pero la eficiencia cae con la edad.
  • Las mutaciones no reparadas pueden activar oncogenes, desactivar supresores tumorales, o inducir senescencia.
  • Se llama "mosaicismo somático" — adultos mayores tienen tejidos con perfiles genéticos heterogéneos.

Fuentes de daño

  • ROS mitocondrial (interno, constante).
  • UV (sol).
  • Tabaco, alcohol, contaminantes.
  • Errores de replicación.
  • Tratamiento oncológico (quimioterapia, radioterapia).

Diferencias sexuales

  • X-inactivación: mujeres tienen dos cromosomas X; uno se inactiva al azar. Si un X tiene una mutación deletérea, las células donde se expresa el X sano tienen ventaja. Es un "backup" parcial.
  • Estrógeno aumenta expresión de BRCA1. Mantiene reparación por recombinación homóloga robusta. →
  • Mutaciones de BRCA son específicamente femeninas en su impacto clínico (cáncer de mama y ovario).
  • Cromosoma Y es haploide en hombres — sin backup. Pérdida del Y (LOY) en células sanguíneas hombres mayores es marcador independiente de mortalidad.
El segundo X femenino no es solo "hembra". Es un cierto seguro genético contra mutaciones letales. Y se nota en mortalidad poblacional.

Intervenciones

  • Reducir tóxicos exógenos (tabaco, exceso alcohol, contaminación).
  • Fotoprotección consistente.
  • Dieta rica en sulforafano y otros activadores Nrf2.
  • Ejercicio aeróbico modera el estrés oxidativo basal.
  • THS en ventana mantiene reparación BRCA-dependiente.

Fuentes

  1. [1]López-Otín C et al. Hallmarks 2023. · cell.com →
  2. [2]Forsberg LA. Loss of Y chromosome. Hum Genet, 2017. · pubmed →